Reanálisis del estudio de la iniciativa de Salud de la Mujer del Servicio de Salud de los estado Unidos
Comentario de Howard Hodis, publicado en el correo de expertos de IMS:
Hay varios puntos clave en el nuevo manuscrito publicado por investigadores del Estudio de Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), que se caracteriza por ser el mayor compendio de datos del WHI publicados en un mismo informe, hasta la fecha.
Es importante destacar que los investigadores del WHI emiten el siguiente mensaje de advertencia en la página 1354 en '"Análisis estadístico": Los valores de p no se ajustan a varios resultados, seguimiento secuencial o múltiples comparaciones de subgrupos, debido al gran número de pruebas realizadas, por lo tanto, deben interpretarse con cautela los valores de p.
Como muestran las figuras 2 y 4, incluso en ausencia de los ajustes apropiados, casi no hay resultados adversos estadísticamente significativos, como informaron las publicaciones originales del WHI para cáncer de mama, accidente vascular cerebral y los demás resultados adversos; cuando se ajusta por resultados múltiples y seguimiento secuencial, de acuerdo con la estadística definida a priori, todos estos resultados carecen de significación estadística para diferencias entre la terapia hormonal (TH) y placebo, tanto en ECE/AMP como en ECE [ 2, 3 ]. La única excepción es el resultado de eventos tromboembólicos venosos en el brazo ECE/AMP.
En otras palabras, salvo la excepción del desenlace en trombosis venosas indicada ateriormenta, ninguno de los resultados adversos del WHI demuestran diferencias estadísticamente significativas entre TH y placebo, cuando se analizó a todas las mujeres aleatorizadaas en estos ensayos (promedio de edad 64 años y tiempo medio de posmenopausia >10 años).
Esta nueva publicación WHI confirma que no sólo carecen de significación los resultados adversos, son también similares en tipo y magnitud con los eventos adversos reportados con otros medicamentos de uso común, es decir, poco frecuentes ( <1/1000 de eventos adicionales por año de tratamiento) [ 2, 3 ].
El segundo hecho importante de destacar en esta nueva publicación WHI es que las figuras 5 y 6 muestran que todos los resultados del brazo ECE/AMP se ven reducidos con tratamiento ECE vs placebo, en mujeres que cuando se aleatorizarón para el ingreso tenían 50 a 59 años de edad.
La embolia pulmonar y fractura de cadera, que muestran tres eventos adicionales por cada 10,000 mujeres por año de terapia, son las únicas excepciones a la reducción constante de los resultados. Por lo tanto, los datos de estas cifras no apoyan la conclusión del manuscrito que la TH no debe ser utilizado para la prevención de enfermedades crónicas.
Algunos pueden argumentar que se trata de los análisis de subgrupos y por lo tanto deben ser ignorados. Sin embargo, si este es el caso, entonces no se puede hacer declaración alguna en relación a la prevención de enfermedades crónicas sobre la base de los datos del WHI, excepto para las mujeres de edades mayores, la mayoría de los cuales son mucho mayores que la edad en la cual se inicia la TH. Las mujeres requieren TH y esta se inicia predominantemente en mujeres <60 años de edad, por lo general en la perimenopausia o menopausia temprana, cuando los datos apoyan un beneficio claro en relación con los riesgos, tal como se muestra en un ensayo aleatorizado de 10 años reciente de estas mujeres [ 4 ].
En otras palabras, el WHI no tiene relevancia para la práctica clínica que se presenta en toda la cohorte de mujeres y su importancia radica en que muestra una reducción de la incidencia de enfermedad coronaria, cáncer de mama, accidente cerebrovascular y, lo más importante, la mortalidad total en un 30% con ECE como así como la terapia ECE/AMP en las mujeres que iniciaron en dicha terapia cuando eran menores de 60 años de edad.
En base a los datos del WHI , se ha estimado recientemente que entre 50.000 y 90.000 mujeres han muerto innecesariamente en la última década al evitar el uso de TH [ 5 ] . Esta estimación parece ser consistente con la tasa de mortalidad por empeoramiento inexplicable de las mujeres en los Estados Unidos en relación con los hombres 1992-1996 (pre - WHI) con respecto a 2002-2006 (post- WHI) [ 6 ] .
Hay que destacar que los datos del WHI no pueden informar sobre la prevención de enfermedades crónicas como beneficios y riesgos de la terapia hormonal cuando se inicia en las mujeres de 70 a 80 años de edad; no se puede suponer que equivale a los beneficios y los riesgos de las mujeres de 20-30 años después de iniciar TH a los 50-60 años de edad.
El contrario, sin embargo, es la lógica que sigue a la terapia preventiva conocida, en que primero se reduce el riesgo y después disminuye la incidencia de eventos adversos, tales como la prevención de fracturas de hueso.
No hay absolutamente ninguna evidencia que indique que la TH opera de manera diferente de este conocido paradigma de la prevención de enfermedades crónicas.
El hecho que " ... las reducciones del riesgo disipan después de la intervención", como se indica en la página 1366 del manuscrito del WHI más reciente, indica claramente que la prevención de la enfermedad crónica sólo se apreciará con TH continuo , como se ha visto con la prevención de fracturas de huesos .
Howard N. Hodis
Unidad de Investigación de la aterosclerosis , la División de Medicina Cardiovascular de la Escuela Keck de Medicina de la Universidad del Sur de California, EE.UU.
Comentario de Manuel Neves e Castro.
El reciente informe actualizado del estudio WHI (seguimiento de 13 años) no añade nada de importancia para ayudar a los profesionales que atienden a las mujeres posmenopáusicas [ 1 ]. Hay que destacar una vez más que la metodología seguida por el estudio WHI no refleja de ninguna manera lo que se entiende por buenas prácticas clínicas. Este es su error capital. Que no se olvide que todos los pacientes incluidos fueron tratados con el mismo medicamento y la dosis, independientemente de su edad y de la tolerancia. Además, el estrógeno (CEE) y el progestágeno (MPA) utilizado no eran las mejores opciones ya que pueden provocar efectos secundarios importantes que son raros con progesterona 17β - estradiol y naturales, tal como se utiliza principalmente en Europa. Estudios observacionales anteriores y la reciente Mantiene estudio, mucho más cercanos a la buena práctica clínica, no apoyaron la mayor parte de las conclusiones de los investigadores del WHI.
La única observación importante es que los buenos candidatos para la terapia hormonal son las mujeres menores de 60 años de edad o dentro de los 10 años después de la menopausia. Existe hoy consenso general de que la fórmula CEE/MPA no deben ser medicamentos de primera elección y que cuanto más se imita la fisiología mejor, es decir, 17β -estradiol y progesterona propamente tal, o didrogesterona. Parece ser más segura la vía parenteral para la administración de estradiol. Investigadores del WHI han causado mucho daño a las mujeres con sus conclusiones desequilibradas, que han tenido el efecto de privarlas de la terapia hormonal adecuada y necesaria, por ende, de los efectos preventivos a nivel del sistema cardiovascular y óseo.
Terapia hormonal para menopausia y resultados de salud durante la intervención y la extensión después de completar las fases en los estudios aleatorizados de la Iniciativa de Salud de la Mujer.
Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials.
Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, Anderson G, Howard BV, Thomson CA, LaCroix AZ, Wactawski-Wende J, Jackson RD, Limacher M, Margolis KL, Wassertheil-Smoller S, Beresford SA, Cauley JA, Eaton CB, Gass M, Hsia J, Johnson KC, Kooperberg C, Kuller LH, Lewis CE, Liu S, Martin LW, Ockene JK, O'Sullivan MJ, Powell LH, Simon MS, Van Horn L, Vitolins MZ, Wallace RB.
JAMA. 2013;310(13):1353-1368. doi:10.1001/jama.2013.278040
Resumen del "abstract":
La terapia hormonal menopáusica continúa en uso clínico , pero persisten interrogantes sobre sus beneficios y riesgos para la prevención de enfermedades crónicas.
En este artículo se presenta un panorama integrado de los resultados de la Iniciativa de Salud de las 2 de la Mujer (WHI ) incluyendo datos de seguimiento a 13 años.
El estudio realizado en 40 centros en los Estados Unidos, incluyó a 27.347 mujeres posmenopáusicas que tenían entre 50 a 79 años de edad al momento del enrolamiento.
Las participantes que conservaban su útero recibieron estrógenos conjugados de equino (ECE, 0.625 mg/día ) más acetato de medroxiprogesterona (MPA, 2,5 mg/día) (n = 8506), o placebo (n = 8102 ); en cambio, aquellas que habían sido histerectomizadas recibieron solamente ECE (0,.625 mg/día) (n = 5310 o placebo ( n = 5429 ).
El grupo ECE/AMP fue intervenido durante 5,6 años en promedio, mientras que el grupo que no recibió AMP lo fué por 7,2 años extendiendo su seguimiento acumulativo hasta los 13 años, a la fecha del presente análisis, el 30 de septiembre de 2010.
Los principales resultados sobre eficacia y seguridad fueron: la incidencia de cardiopatía coronaria (CHD) y cáncer de mama invasor, respectivamente. Se estableció un índice global que también incluye accidentes vasculares cerebrales, embolias pulmonares, cánceres colorrectales, cánceres de endometrio, fracturas de cadera y muertes.
Resultados: en el grupo ECE/MPA hubo 196 casos de cardiopatía coronaria vs 159 para placebo (hazard ratio [ HR] , 1,18 , IC 95%, 0,95-1,45 ) y 206 vs 155 casos de cáncer de mama invasor (HR , 1,24 , IC , 1,01-1,53 95 %).
Otros riesgos incluyen aumento de incidencia de ictus, embolia pulmonar, demencia (en mujeres de edad ≥ 65 años), enfermedad de la vesícula biliar e incontinencia urinaria; los beneficios incluyen disminución de las fracturas de cadera, diabetes y síntomas vasomotores.
La mayoría de los riesgos y beneficios se disiparon después de la intervención, a pesar que alguna elevación en el riesgo de cáncer de mama se mantuvo durante el seguimiento acumulativo (434 casos de ECE/AMP vs 323 para placebo, HR , 1,28 [ IC del 95% 1,11 a 1,48 ] ).
Los riesgos y beneficios fueron más equilibrados durante la intervención CEE solos: 204 nuevos casos de cardiopatía coronaria frente a 222 casos en el grupo placebo (HR = 0,94 , IC 95% 0,78-1,14 ) y 104 vs 135 , respectivamente. Hubo 168 casos de cáncer de mama invasor vs 216 en el grpo placebo (HR , 0,79, IC del 95%: 0,61 a 1,02 ), Al acumular 13 años de observación, hubo 168 nuevos casos de cancer de mama vs 216 en el grupo placebo (HR , 0,79 , IC 95 %, 0,65-0,97 ) .
Los resultados para los desenlaces fueron similares a los de ECE/MPA .
Ni régimen afectada por todas las causas de mortalidad .
Para EEC solos, las mujeres más jóvenes (entre 50 a 59 años) tuvieron resultados más favorables para la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, y el índice global ( P nominal < 0,05 para la tendencia por edad).
Riesgos de los eventos adversos (medida por el índice global) por cada 10 000 mujeres que toman anualmente CEE más MPA oscilaron entre 12 casos excesivos para las edades de 50-59 años y 38 para las edades de 70 a 79 años y para las mujeres que tomaban EEC solos, desde 19 casos menos para las edades de 50-59 años a 51 casos excesivos para las edades de 70-79 años . Los resultados de calidad de vida tuvieron resultados mixtos en ambos ensayos.
Conclusiones
La terapia hormonal en la menopausia cuenta con un complejo patrón de riesgos y beneficios. Los resultados de la intervención y después del seguimiento prolongado de los 2 ensayos de terapia de hormona del WHI no apoyan el uso de esta terapia para la prevención de enfermedades crónicas, a pesar que es apropiado para el manejo de síntomas en algunas mujeres.
Algunos detalles no comentados por los autores, que es necesario tener en cuenta: al reclutamiento se produjo intencionalmente un sesgo de selección, descartando pacientes con muchos síntomas vasomotores. En su momento se informó que solo el 10 % de la cohorte tenía este tipo de síntomas.
Según exponen los autores, el estudio tiene poder estadístico para determinar seguridad y eficacia en enfermedad coronaria y seguridad en cáncer de mama, porque se definieron tamaños muestrales específicamente para eso.
Un índice global también incluye derrame cerebral , embolia pulmonar , cáncer colorrectal , cáncer de endometrio , la fractura de cadera , y la muerte .
Resultados: en ell grupo ECE/MPA hubo 196 casos de cardiopatía coronaria vs 159 para placebo ( hazard ratio [ HR] , 1,18 , IC 95% , 0,95-1,45 ); 206 vs 155 casos de cáncer de mama invasor (HR , 1,24 , IC , 1,01-1,53 95 %). A qué edad ocurrieron?
Otros riesgos incluyen aumento de ictus, embolia pulmonar , demencia (en mujeres de edad ≥ 65 años) , enfermedad de la vesícula , y la incontinencia urinaria , los beneficios incluyen disminución de las fracturas de cadera , la diabetes y los síntomas vasomotores
La mayoría de los riesgos y beneficios se disiparon después de la intervención, a pesar que alguna elevación en el riesgo de cáncer de mama se mantuvo durante el seguimiento acumulativo ( 434 casos de EEC más AMP vs 323 para placebo , HR , 1,28 [ IC del 95% 1,11 a 1,48 ] ) .
Los riesgos y los beneficios eran más equilibrado durante la intervención CEE solas con los casos de cardiopatía coronaria 204 de EEC solos frente a 222 casos para el placebo (HR = 0,94 , IC 95% 0,78-1,14 ) y 104 vs 135 , respectivamente , para el cáncer de mama invasivo (HR , 0,79 , IC del 95%: 0,61 a 1,02 ), de forma acumulativa , había 168 vs 216 , respectivamente , los casos de cáncer de mama diagnosticados (HR , 0,79 , IC 95 %, 0,65-0,97 ) . Resultados para los otros resultados fueron similares a los CEE más MPA . Ni régimen afectada por todas las causas de mortalidad . Para EEC solos , las mujeres más jóvenes (de entre 50 a 59 años ) tuvieron resultados más favorables para la mortalidad por todas las causas , infarto de miocardio, y el índice global ( P nominal < 0,05 para la tendencia por edad) . Riesgos de los eventos adversos ( medida por el índice global) por cada 10 000 mujeres que toman anualmente CEE más MPA oscilaron entre 12 casos excesivos para las edades de 50-59 años y 38 para las edades de 70 a 79 años y para las mujeres que tomaban EEC solos , desde 19 casos menos para las edades de 50-59 años a 51 casos excesivos para las edades de 70-79 años . Los resultados de calidad de vida tuvieron resultados mixtos en ambos ensayos.
Conclusiones y terapia hormonal menopáusica Relevancia cuenta con un complejo patrón de riesgos y beneficios. Los resultados de la intervención y después de la intervención seguimiento prolongado de los 2 ensayos de terapia de hormona del WHI no apoyan el uso de esta terapia para la prevención de enfermedades crónicas , a pesar de que es apropiado para el manejo de síntomas en algunas mujeres.
